アメリカの鉄道会社、ヘンリー・フラッグラーが考案した当リゾートは、フロリダ州本土とフロリダ州イーストコースト鉄道の最後の支線を結ぶフラッグラーの海外鉄道の富裕層のお客様に対応することを目的としています。

カサ・マリーナ・キーウェストは、建築家のトーマス・ヘイスティングスとジョン・M・カレーによって設計され、ワシントンD.C.のニューヨークのメトロポリタン・オペラハウス、ニューヨーク公共図書館、上院と下院のオフィスビルを設計しました。

リゾートのグランド・オープニングから3日後、ウォレン・G・ハーディング大統領が訪問し、カーサ・マリーナを特別な場所にしました。

1942年、この施設は米海軍によって購入され、第二次世界大戦中に役員の部屋として使用されました。カサ・マリーナは、1950年代に高級なホットスポットとして再登場し、グレゴリー・ペック、エセル・マーマン、エジオ・ピンザ、リタ・ヘイワース、ゲイリー・メリルなどの著名人のホストを務めました。

キューバのミサイル危機の間、当ホテルは米陸軍の第6ミサイル大隊によって使用されました。

その直後、カサ・マリーナは減少期に陥り、1978年と1984年に一部改装が行われました。

バンドリーダーのギー・ロンバルド、女優のリタ・ヘイワース、俳優兼歌手のルーディ・バリー、作曲家兼詞家のジョン・フィリップ・スーザ、ジェームズ・ジミー・ホファ、詩人ウォレス・スティーブンスとロバート・フロスト、ドナルド・サザーランド、ヘレン・ミレン、故アロン・スペリング、ミュージシャン、テレビパーソナリティリティ・オジー・オスボーンが、すべてカサ・マリーナを訪れました。

現在も、選手、ミュージシャン、俳優、文学者、政治家、ジャーナリストを歓迎しています。