Progettato dal magnate ferroviario americano Henry Flagler, il resort era pensato per accogliere i ricchi clienti della Flagler's Overseas Railroad, che collega Key West alla Florida continentale e all'ultimo ramo della Florida East Coast Railway.

Casa Marina Key West è stata progettata dagli architetti Thomas Hastings e John M. Carrerere, che hanno progettato la Metropolitan Opera House di New York, la New York Public Library e gli uffici del Senato e della House of Representatives a Washington, DC.

Tre giorni dopo l'inaugurazione del resort, il Presidente Warren G. Harding è venuto a visitare, affermando Casa Marina come destinazione esclusiva.

Nel 1942, la proprietà è stata acquistata dalla Marina degli Stati Uniti e utilizzata come quartiere degli ufficiali per tutta la durata della Seconda Guerra Mondiale. Casa Marina è riemersa come meta di lusso negli anni '50 e ha ospitato celebrità come Gregory Peck, Ethel Merman, Ezio Pinza, Rita Hayworth e Gary Merrill.

Durante la crisi cubana dei missili, l'hotel è stato utilizzato dal sesto battaglione missilistico dell'esercito statunitense.

Poco dopo, Casa Marina è caduta in un periodo di calo, che è stato esacerbato dai lavori di ristrutturazione dei frammentari nel 1978 e 1984.

Il leader di gruppo Guy Lombardo, l'attrice Rita Hayworth, l'attore e cantante Rudy Vallee, il compositore e regista John Philip Sousa, James Jimmy Hoffa, i poeti Wallace Stevens e Robert Frost, Donald Sutherland, Helen Mirren, il defunto personaggio di Aaron Spelling, musicista e televisivo Ozzie Osbourne hanno visitato Casa Marina.

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